Партеногенез и рак

Партеногенез, или развитие организма из гаметы (обычно женской) без оплодотворения, – довольно обычное явление у низших растений и беспозвоночных животных. У низших позвоночных (рыб, земноводных, рептилий) он наблюдается редко. У млекопитающих партеногенез неизвестен.

Почему же яйцеклетка не может развиваться самостоятельно? Несколько ее делений можно получить после электрической или химической стимуляции, но затем процесс блокируется. До самого последнего времени природа запрета была совершенно не ясна. И что удивительно, явление, объясняющее возможный механизм этого запрета, известно уже более 20 лет – это геномный импринтинг.

Большинство генов, полученных от отца и матери, эквивалентны, т.е. либо оба аллеля экспрессируются, либо оба не работают. Однако около двух десятков генов, многие из которых контролируют эмбриональное развитие, работают поодиночке – парный ген оказывается подавленным, подвергнутым импринтингу.

В мужском и женском организмах импринтингу подвергаются разные гены. Например, плод получает две копии гена (от отца и матери), кодирующего так называемый инсулиноподобный фактор роста (ИФР). Однако ген матери подвергается импринтингу, и рост плаценты обеспечивает ген отца. С другой стороны, импринтированным оказывается отцовский ген ингибитора роста плаценты, а активен только ген, полученный от матери. Этот ген не позволяет плаценте разрастаться чрезмерно. Таким образом, импринтинг подразумевает конфликт генов матери и отца.

Как же осуществляется импринтинг? Включение и выключение генов на молекулярном уровне происходит благодаря метилированию и деметилированию ДНК специальными ферментами – метилазами и деметилазами. Обычно при метилировании происходит присоединение метильных групп (–СН3) к цитозину, который соседствует с гуанином (пары ЦГ). Деметилазы нужны для отщепления метильной группы и, таким образом, для снятия импринтинга.

Изменение активности генов достигается метилированием их регуляторных участков – энхансеров и сайленсеров. Метилированные энхансеры не способны активировать ген, а метилированные сайленсеры – подавлять его активность.

При образовании гамет импринтинг «стирается» и формируется заново в соответствии с полом организма. В яйцеклетке метилированных генов гораздо больше, чем в спермии. Такого импринтинга достаточно, чтобы блокировать развитие неоплодотворенной яйцеклетки.

Совсем недавно японским ученым удалось обойти импринтинг, соединяя гены нормальной и мутантной мышей-самок. Из нескольких сотен оплодотворенных таким способом яйцеклеток одна все же смогла развиться в полноценное животное, давшее потомство.

Геномный импринтинг лежит в основе некоторых видов рака. С ним связывают такие виды детского рака, как эмбриональная рабдомиосаркома (рак мышц), опухоль Вильмса (рак почек) и остеосаркома (рак костей). Развитие заболевания обычно обусловлено либо наследованием гомологичных хромосом от одного родителя, либо утерей одной из них. Импринтинг генов-протекторов на оставшихся хромосомах приводит к утере контроля над размножением клетки и тем самым к заболеванию.

По материалам:

Nature, 2002, № 6880. р. 491, 539, 552, 556, № 6887. р. 411, 443